چکیده

ویروس های پاپیلومای انسانی (HPVs) شامل یک گروه متنوع و دارای سویه های اپیتلیال و استراتژیهای زیستی مختلف است. بسیاری از HPV ها به عنوان کم خطر در نظر گرفته می شوند، زیرا آنها به ندرت با نئوپلازی یا سرطان در جمعیت عمومی مرتبط هستند. این HPV ها به طور معمول باعث عفونت های بدون علامت/ غیر قابل تشخیص یا پاپیلوما های خوش خیم می شوند که می توانند برای ماه ها یا سال ها ادامه داشته باشند اما در نهایت با سیستم ایمنی میزبان برطرف می شوند. HPV های کم خطر برای افرادی با سیستم ایمنی ضعیف و همچنین افراد مبتلا به اختلالات ژنتیکی دشوار است و می تواند به پاپیلوماتوز و در موارد نادر به سرطان منجر شود. در طرف مقابل، انواع HPV با خطر بالا علت بسیاری از سرطان های مهم انسان از جمله تقریبا همه موارد سرطان دهانه رحم، بخش بزرگی از سرطان های دیگر مقعد و رحم، و تعداد در حال افزایش تومور سر و گردن است. انواع HPV با خطر بالا، یک زیر مجموعه از جنس Alphapapillomavirus را تشکیل می دهند که در جمعیت عمومی شایع هستند و در اکثر افراد فقط باعث ضایعات دهانی و تناسلی غیر قابل توجه می شود. تداوم عفونت HPV پرخطر با پیشرفت سرطان و بیان ژن ویروسی غير تنظيم شده همراه است، که منجر به تکثير سلولی بيش از حد، ترمیم ناقص DNA، و انباشت آسیب های ژنتيکی در سلول آلوده می شود. با اینکه چرخه زندگی آنها تقریبا شبیه به HPV های کم خطر است، این دو گروه به طور قابل توجهی در توانایی  شروع چرخه سلولی و تکثیر سلولی در لایه های basal/parabasal متفاوتند. فرض بر این است که حداقل بخشی از آن به توانایی های مختلف پروتئین های E6 پر خطر و کم خطر برای تعدیل فعالیت پروتئین های p53 و PDZ و توانایی تمایز پروتئین E7 برای هدف قرار دادن اعضای مختلف خانواده پروتئین رتینوبلاستوما، مربوط باشد.

  1. تنوع پاپیلوما ویروس های انسانی و بیماری هایی که ایجاد می کنند

تا به امروز، بیش از 150 نوع ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) (شکل 1)، همراه با بیش از 60 پاپیلوما ویروس حیوانی (PV) به طور کامل تعیین توالی شده اند (1). حضور PV در پستانداران و همچنین در میزبان های مختلف، از جمله پرندگان، لاک پشت ها و مارها، نشان می دهد که آنها ممکن است در میان آمینیوت ها (یعنی پستانداران، پرندگان و خزندگان) موجود باشند (2).

انواع ویروس پاپیلومای موجود در انسان، بر اساس تجزیه و تحلیل توالی DNA، به پنج جنس تقسیم شده اند؛ انواع مختلف دارای ویژگی های چرخه زندگی و بیماری زایی متفاوت هستند (شکل 1) (1،3،4،5). در سال های اخیر معلوم شده است که بسیاری از انواع HPV، از جمله اکثر اعضای خانواده های بتا و گاما، فقط باعث عفونت های بدون علامت در افراد دارای سیستم ایمنی نرمال می شوند و می توانند در نمونه های پوستی و همچنین در مخاط ها (برای برخی انواع گاما) شناسایی شوند (6،7،8،9). این ویروس ها با میزبان خود به خوبی سازگار می باشند و در اغلب موارد می توانند چرخه زندگی خود را کامل کنند و بدون ایجاد هر گونه بیماری ظاهری جمعیت خود را تثبیت نمایند (5،10). چنین ویژگی هایی نشان می دهد که تعاملات PV و میزبان بسیار قدیمی بوده و در طول این زمان منجر به تعادل بین تکثیر ویروسی و تحمل ایمنی شده است (11). در واقع، ریشه های تکاملی PV ها می توانند به منشاء آمینیوت ها (تقریبا 350 میلیون سال پیش) بازگردد؛ مکانیزم های تکاملی بسیاری  که موجب تنوع فعلی آنها، از جمله همزماانی تکامل ویروس/میزبان، نوترکیبی، تغییر میزبان، و انقراض احتمالی نسل PV در برخی از میزبانها می باشد (15).

HPV

شکل 1: رابطه تکاملی بین پاپیلوما ویروس های انسانی. ویروس های پاپیلومای انسانی شامل پنج گروه تکاملی با سوش های اپیتلیال مختلف و بیماری های مربوطه می باشد. ویروس های پاپیلومای آلفا شامل انواع مخاطی کم خطر (که بسیاری از آنها در قسمت نارنجی تیره هستند) که موجب زگیل های تناسلی می شوند و انواع مخاطی با خطر بالا (شامل قسمتی که با زرد تیره مشخص شده اند) که می تواند موجب نئوپلاستیک و سرطان دهانه رحم شوند، هستند. اگرچه HPV پوستی (که اکثر آنها در قسمت خاکستری (آلفا)، سبز (بتا) و آبی (گاما) قرار دارند) به طور کلی در ارتباط با سرطان ها نیست، برخی از انواع بتا در ایجاد سرطان پوست غیر ملانوم (NMSC) در افراد دچار سرکوب ایمنی و در بیماران مبتلا به اپیدرمودیسپلازی ورسیفورمیس (EV)، دخالت دارند. نقش احتمالی آنها در پیشرفت سرطان در جمعیت عمومی در حال حاضر مشخص نشده است. این تصویر بهترین درخت فیلوژنتیک را برای ژنهای E1E2L2L1 مربوط به 132 HPV نشان می دهد. توالی ها در سطح اسید آمینه با MUSCLE تطابق داده شده، با GBLOCKS فیلتر شده و توالی های کدون مربوطه همپوشانی شدند. تداخل فیلوژنتیک با RAxML که شامل سه پارتیشن در هر ژن و یک پارتیشن در هر کدون، با استفاده از مدل GTR + G4 بررسی شد. طول شاخه متناسب با جایگزینی در هر جایگاه است.

در انسان، گونه های PV که باعث پاپیلوم قابل مشاهده می شوند عموما بیشترین نگرانی را برای فرد دارند، به ویژه هنگامی که در محل های دهان و دندان رخ می دهند و پایدار هستند. در تقریبا یک سوم افراد تحت درمان زگیل های تناسلی، باقی ماندن ضایعات تا 3 ماه بعد، و عود آن بعد از درمان یک مشکل مهم است (16). انواع آلفای کم خطر که این ضایعات را ایجاد می کنند (معمولا گونه های آلفا 10 [مانند HPV6]، شکل 1) نیز در توسعه پاپیلوماتوز تنفسی (RRP) مشارکت دارند (17). RRP کودکی اگرچه نادر (تقریبا 4 مورد در هر 100000 کودک (18،19،20) مبتلا به بیماری است) اما یک بیماری جدی است که تنها می تواند با جراحی مکرر مدیریت شود و به میزان کم (تقریبا 5٪ در افراد آلوده ای که عفونت به ریه سرایت می کند) تبدیل به سرطان می شود (20،21).

انواع مختلف بیماری های اپیتلیال که HPV ها ایجاد می کنند (به عنوان مثال، عفونت مزمن بدون علامت و یا پاپیلوم های قابل مشاهده موقت) به روش های مختلف انتقال و انتشار در اپیتلیوم، و احتمالا به تعاملات مختلف آنها با سیستم ایمنی بدن بستگی دارند (22). در طی تکامل، HPV ها با شکاف های خاص اپیتلیال سازگار شده اند؛ با انواع مختلف، بیماری های متفاوت و شیوع بیماری مربوط به هر نوع را ایجاد می نمایند (13،14،23). در میان HPV های پوستی، تنوع آلفا (گونه های 2، 3، 4 و 14؛ شکل 1 را ببینید)، بتا و سوش گاما به شدت به آنچه که در سوش های ظاهرا کمتر موفق Mu و Nu دیده می شود، متفاوتند. با این حال، پرخطر ترین گونه های HPV، انواع آلفای مخاطی است که باعث سرطان دهانه رحم می شوند (به شکل 2A مراجعه شود)، و به همین دلیل درک نسبتا مناسبی از زیست شناسی بیماری وجود دارد (3). مثال دقیق برای این موضوع، عفونت های ectocervix و منطقه گردنی رحمی مربوط به HPV16 (شکل 2B) است؛ جایی که اکثر سرطان های گردن رحم مرتبط با HPV16 رخ می دهد (شکل 3). با این حال چرخه زندگی HPV16 (و انواع آلفا به طور کلی) در سایر جایگاه های مهم اپیتلیال، مانند مقعد، endocervix، penis (25،26)، و oropharynx (27)، هنوز شناخته نشده است (28).

hpv

شکل 2. بیماری های ویروس پاپیلومای آلفا و ساختار ژنومی.
A. انواع آلفای پرخطر به وضوح با ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC) و آدنوکارسینوم (AC) گردن رحم ارتباط دارند. انواع HPV در رده های 1 و 2A بر طبق طبقه بندی IARC، به ترتیب تحت عنوان «سرطان زا» و «احتمالا سرطان زا» طبقه بندی می شوند. با وجود اطلاعات اپیدمیولوژیک محدود، ایجاد طبقه بندی 2B برای نوع هایی که احتمالا سرطانزا هستند، به دلیل رابطه نزدیک فيلوژنی با انواع سرطان زا، توصيه شده است. انواع HPV در رده 3 به عنوان غیر سرطان زا در نظر گرفته می شوند. انواع باقی مانده هنوز به دلیل داده های کافی طبقه بندی نشده اند. انواع مختلفی که به لحاظ تکاملی نزدیک هستند (مثلا HPV16 و 31) می توانند سطوح مختلف خطر ابتلا به سرطان را نشان دهند که به نظر می رسد مربوط به عملکرد پروتئین های مختلف و الگوهای بیان ژن است. HPV16 غالبا با SCC از ناحیه transformation، و HPV18 با AC از endocervix مرتبط هستند، اما هریک می توانند سرطان را در هر دو نوع بافت ایجاد کنند. اگر چه طبقه بندی های پوستی/مخاطی محدود نیست، اما گونه های مختلف آلفا دارای ویژگی های سوشی متمایزی هستند که در سمت راست نشان داده شده اند.
B. سازمان ژنوم HPV16 نمونه ای از Alphapapapillomavirus های پر خطر (از جمله HPV18) می باشد و شامل یک منطقه کنترل طولانی (LCR) و هشت ژن است که برای مراحل مختلف چرخه زندگی وی ضروری هستند. این ژن ها در نتیجه پیرایش mRNA تعداد بیشتری محصولات ژنی را رمزگذاری می کنند. LCR دارای جایگاه های اتصال برای فاکتورهای رونویسی سلولی (به عنوان مثال SP1، AP1، Oct1) و همچنین برای پروتئین های E1 و E2 ویروسی است که تکثیر ویروس و بیان ژن را کنترل می کنند. HPV16 دارای دو توالی پروموتری شناخته شده به نام PE (پروموتر اولیه، همچنین به عنوان p97 نامیده می شود) و PL (پروموتر ثانویه، به عنوان p670 نیز نامیده می شود) است که بیان mRNA های تحت پیرایش متفاوت را در زمان تمایز اپیتلیال را تنظیم می نماید (موقعیت 97 و 670 در ژنوم HPV16 جایگاه کلاهک 5 را ارائه می دهد که جایگاه RNA ای آغاز رونوشت ویروسی است). PAE و PAL موقعیت جایگاه های اولیه و انتهایی polyadenylation در ژنوم را نشان می دهد.

2. انواع پرخطر و کم خطر و ارتباط آنها با سرطان

HPV های آلفا به انواع پوستی و مخاطی تقسیم می شوند و انواع مخاطی نیزبه گروه های پر خطر و کم خطر تقسیم می شوند (1). انواع آلفا پوستی نیز “کم خطر” هستند و شامل HPV 2 & 57، که عامل زگیل های معمولی و HPV 3 & 10 که عامل زخم های صاف می باشند، می شوند (1،20).

انواع مخاطی کم خطر (شکل 2A) که علیرغم نام آنها نیز می تواند ضایعات پوستی دستگاه تناسلی را ایجاد کند، یک چرخه زیستی HPV کم خطر مشترک دارند و به طور معمول نئوپلازی ایجاد نمی کنند (29) (شکل B 4 و 5).